ZAS Labgids - Meningitis/encefalitis PCR panel

Infecties van het centraal zenuwstelsel

Meningitis is een ontsteking van de hersenvliezen, waarbij een onderscheid gemaakt kan worden tussen bacteriële meningitis en aseptische meningitis.

Bacteriële meningitis is een levensbedreigende infectie, waarvan de oorzaak afhankelijk is van de leeftijd van de patiënt en de aanwezigheid voorbeschikkende factoren. De laatste decennia is de epidemiologie in West-Europa evenwel sterk gewijzigd, mede door de introductie van nieuwe vaccins. Invasieve infecties met Haemophilus influenzae type b zijn quasi volledig verdwenen. Ook het aantal gevallen van meningokokken en pneumokokken meningitis is gedaald, maar zij blijven de twee meest frequente verwekkers van bacteriële meningitis.

Aseptische meningitis wordt gekenmerkt door afwezigheid van bacteriën in het lumbaal vocht en een milder klinisch verloop. De belangrijkste verwekkers in West-Europa zijn enterovirussen (frequenter bij kinderen), gevolgd door HSV 2 (frequenter bij volwassenen).

Infectieuze encefalitis is een relatief zeldzame, maar ernstige aandoening veroorzaakt door directe invasie van het hersenweefsel door virussen, bacteriën, fungi of parasieten of door indirecte post-infectieuze oorzaken. In minder dan de helft van de gevallen kan een oorzaak vastgesteld worden. In West-Europa is HSV de meest frequente verwekker, gevolgd door VZV. Hoewel enterovirussen meestal aseptische meningitis veroorzaken, kunnen zij ook een belangrijke verwekker zijn van encefalitis. Verschillende richtlijnen bevelen het uitvoeren van een PCR voor HSV, VZV en enterovirussen aan bij patiënten met (vermoeden) van encefalitis.

De meest frequente bacteriële verwekkers van infectieuze encefalitis zijn Listeria monocytogenes en, bij risicogroepen, Mycobacterium tuberculosis. Daarnaast bestaat een groot aantal andere mogelijke verwekkers van encefalitis, maar zijn deze veelal gebonden aan een specifieke geografie (bv. arbovirussen) of aan specifieke patiëntenpopulaties zoals immuungecompromitteerde patiënten, veroorzaken zij slechts zeer zelden encefalitis (bv. influenza) of komen zij slechts zeer zelden voor in West-Europa (bv. bof, rubella t.g.v. vaccinatie).

De volgende organismen worden geïdentificeerd en gedifferentieerd met behulp van het meningitis/encefalitis panel: Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis (ingekapseld), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Herpes simplex virus 1, Herpes simplex virus 2, Humaan herpes virus 6, Enterovirus, Humaan parechovirus, Varicella-zoster virus en Cryptococcus neoformans/gattii. Tussen Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii wordt geen onderscheid gemaakt.

Enterovirus

Enterovirussen komen wereldwijd voor en worden verspreid via feco-oraal contact. Poliovirussen veroorzaken paralytische poliomyelitis, een ziekte die quasi volledig werd uitgeroeid in de ontwikkelde landen. De niet-polio enterovirussen (groep A en B coxsackievirussen, echovirussen en enterovirussen) zijn verantwoordelijk voor een breed spectrum aandoeningen bij personen van alle leeftijden, maar relatief meer bij peuters en jonge kinderen.

Acute enterovirus infecties van het centraal zenuwstelsel komen voor bij alle leeftijden en manifesteren zich meestal als meningitis.

Enterovirussen zijn de meest frequente verwekkers van aseptische meningitis. Vooral kinderen jonger dan één jaar worden hierdoor getroffen (meer dan 90% van de gevallen). Meestal herstellen jonge kinderen volledig binnen één week.

In 5 tot 10% van de infecties van het centraal zenuwstelsel door enterovirussen ontwikkelt zich ook een encefalitis waarvan de ernst wisselend is maar meestal een betere prognose heeft dan encefalitis veroorzaakt door andere verwekkers zoals herpes simplex virussen.

Ook werd acute slappe verlamming gerapporteerd bij meerdere enterovirus serotypes. Meestal is dit geassocieerd met poliovirussen, enterovirus D68 en enterovirus A71.

Herpes simplex type 1 en 2

Herpes encefalitis is een gevreesde manifestatie van een HSV-infectie met een significant morbiditeit en mortaliteit, ook bij een adequate behandeling. Deze wordt meestal door HSV-1 veroorzaakt (> 95%), zowel na primo-infectie als na reactivatie, en is vaak gelimiteerd tot een van de temporaalkwabben. Hier kan het virus (en de afweer tegen het virus) hersenschade veroorzaken met epileptische aanvallen en focale uitvalsverschijnselen tot gevolg. HSV is de meest frequente veroorzaker van een virale encefalitis.

Daarnaast kan ook een herpes meningitis ontstaan. Dit is meestal door HSV-2 vanuit genitale laesies en is zelflimiterend.

Neonatale HSV-infectie is zeer ernstig, met vaak een fatale afloop. Dit wordt meestal veroorzaakt door HSV-2 vanuit genitale laesies, overgedragen tijdens de partus, of voordien via een opstijgende primo-infectie of na de geboorte door contact met andere mensen (familie of verzorgend personeel). De infectie verspreid zich hierbij snel naar de organen evenals het CZS.

Varicella zoster virus

Net zoals HSV1 en 2, EBV, CMV, HHV6, HHV7 en HHV8 behoort het Varicella-Zoster virus (VZV) tot de humane herpesvirussen, een groep van dsDNA-virussen. Primo-infecties ziet men voornamelijk op kinderleeftijd (windpokken) en kent een seizoensgebonden karakter met pieken in de late winter – vroege lente. Na primo-infectie blijft het virus latent aanwezig in het ganglion spinale, waarna een reactivatie van het virus kan voorkomen, wat gebeurt bij ongeveer 20% van de mensen, het vaakst bij ouderen en immuungecompromitteerden. Het virus is wijdverspreid door de vlotte transmissie, waarbij het virus al 48u voor het begin van de huiduitslag overgedragen kan worden en tot 4-5 dagen na het verkorsten van de blaasjes. De klachten zijn meestal ernstiger bij volwassenen, die ook het risico lopen op een interstitiële pneumonie door inflammatie bij de primaire respiratoire infectiesite. Daarnaast moet men altijd bedacht zijn op secundaire bacteriële aantasting van de opengebarsten letsels.

Mogelijke complicaties zijn virale encefalitis, meningitis, myelitis transversus, myocarditis en hepatitis.

Humaan parechovirus

Parechovirussen zijn alomtegenwoordige RNA virussen die zich voornamelijk via de feco-orale route verspreiden. Ze kunnen diverse symptomen veroorzaken op alle leeftijden, maar men ziet symptomatische infecties toch het meest bij jonge kinderen. Deze virussen werden vroeger ingedeeld bij de enterovirussen (echovirus 22 en 23) maar op basis van genotype overgebracht naar een nieuwe entiteit.

De meeste infecties door parechovirus zijn zelflimiterend en symptomatisch erg gelijkend op enterovirus infecties. Bij zuigelingen kan het hoge koorts en exantheem veroorzaken, wat vaak leidt tot uitgebreide screening voor bacteriële sepsis. Meer ernstige infecties kunnen voorkomen bij neonaten, waarbij het virus ernstige virale meningoencefalitis en fulminante hepatitis kan veroorzaken. Hierbij kan de infectie ook een specifiek beeld van encefalitis geven, waarbij abnormaliteiten van de witte massa terug te vinden zijn die sterk gelijken op ischemische encefalopathie. Deze vorm van encefalitis is voornamelijk geassocieerd met parechovirus serotype 3.

Humaan herpes virus 6

Humaan herpes virus 6 is één van de twee virussen (samen met Humaan Herpes virus 7) die Roseola of exanthema subitum, ook wel gekend als de zesde kinderziekte, veroorzaakt. Hierdoor is 90% van de wereldbevolking reeds blootgesteld aan dit virus tegen volwassen leeftijd. Net zoals alle andere herpesvirussen blijft HHV6 latent aanwezig in zijn gastheer.

Op momenten dat het immuunsysteem verzwakt, vb. post-HSCT, kan dit virus reactiveren. Dit kan leiden tot complicaties zoals afstoting van het transplantaat of tot ernstige klinische symptomen als meningo-encefalitis, hepatitis, pneumonitis,... HHV6 kan uitzonderlijk ook een causale rol spelen in congenitale infecties.

Bij een klein percentage van de bevolking (± 1%) is HHV6 chromosomaal geïntegreerd. Het is dus van belang om in geval van een positieve PCR op een eerste klinisch monster te trachten om chromosomaal geïntegreerd HHV6 te differentiëren van infectie.

Neisseria meningitidis

Deze gramnegatieve kok is een strikt humane pathogeen die epidemische meningitis kan veroorzaken. Asymptomatische dragerschap van het organisme in hun farynx komt regelmatig voor, al is dit meestal met het ongekapselde, niet-pathogene, type.

Om infectie te veroorzaken moet de bacterie de nasofaryngeale mucosa passeren om zo in de circulatie terecht te komen. Het kapsel beschermt de meningokok tegen antilichaam-gemedieerde fagocytose. Door het meningeale tropisme is meningitis de frequentste uitingsvorm van een invasieve ziekte en is vaak acuut en hevig, waarbij de mortaliteit tot 100% gaat in afwezigheid van behandeling. Bij een tijdige en adequate antibioticatherapie is de mortaliteit echter minder dan 10%. Daarnaast kan een invasieve infectie ook een meningokokkemie zonder meningitis veroorzaken en presenteert zich dan niet zelden als een fulminante sepsis met een beeld van shock en plots opkomende hevige koorts. Bij 28-77% van de patiënten met invasieve ziekte zijn huidlaesies waar te nemen bij presentatie.

Een meningokok kan daarnaast ook pneumonie veroorzaken, voornamelijk bij patiënten met een onderliggende pulmonaire ziekte. Andere presentaties zijn septische arthritis, pericarditis, urethritis en bovenste luchtweginfecties.

Sinds 2002 is routinevaccinatie tegen serogroep C in België ingevoerd. Sindsdien is het aantal gevallen van meningokokken meningitis sterk gedaald en worden de meeste invasieve infecties veroorzaakt door serogoep B. Meer recent wordt in West-Europa een toename gezien van andere serogroepen, in het bijzonder van een erg virulente serogroep W cloon.

Streptococcus pneumoniae

S. pneumoniae (of pneumokok) is één van de belangrijkste oorzaken van bacteriële meningitis, vooral bij kinderen en ouderen. Hoewel het aantal gevallen van pneumokokken meningitis gedaald is bij zowel kinderen als volwassenen, blijft het een belangrijke verwekker van meningitis, waarbij een shift gezien wordt naar niet-vaccin serotypes.

Escherichia coli K1

E. coli stam K1 komt voor in bijna 80% van de E. coli infecties geïsoleerd uit CSV. Het K1 antigeen is een kapsel dat de bacterie beschermt tegen het immuunsysteem. Infecties met deze stam komen vooral voor bij prematuren en neonaten.

Haemophilus influenzae

H. influenzae type b was voor de introductie van routinevaccinatie voor dit type een belangrijke verwekker van meningitis, in het bijzonder bij kinderen onder de vijf jaar. Ten gevolge van het vaccinatiebeleid is in België momenteel H. influenzae meningitis zeldzaam geworden.

Listeria monocytogenes

L. monocytogenes is de verwekker van listeriose, een voedselinfectie, die aanleiding kan geven tot meningitis en meningoencephalitis. Vooral immuungecompromitteerde patiënten, zwangere vrouwen, neonaten en ouderen worden getroffen. In België is L. monocytogenes een sporadische verwekker van meningitis.

Streptococcus agalactiae

S. agalactiae of groep B streptokokken (GBS) is een belangrijke oorzaak van neonatale meningitis, in het bijzonder bij prematuren. De neonaat kan geïnfecteerd worden tijdens de geboorte wanneer het geboortekanaal van de moeder met GBS gekoloniseerd is (early-onset infectie) of na de geboorte (late-onset infectie). Screening op GBS dragerschap tijdens de zwangerschap en perinatale antibiotica profylaxe hebben geleid tot een afname van het aantal neonatale GBS infecties, in het bijzonder de vroege infecties, waardoor de incidentie van neonatale GBS meningitis in België sterk is afgenomen.

Streptococcus pyogenes

Infecties door groep A β-hemolytische streptokokken (GAS), ofwel Streptococcus pyogenes komen veel voor en veroorzaken een grote variabiliteit aan ziektebeelden, zoals roodvonk, erysipelas, bovenste luchtweginfecties, acuut reuma en glomerulonefritis. Naast de niet-invasieve infecties kan GAS ook invasieve infecties veroorzaken zoals necrotiserende fasciitis, Streptokokken Toxic Shock Syndroom (STSS) en meningitis. Meningitis is een zeldzame vorm van een invasieve GAS-infectie. Factoren die het ontwikkelen van een groep A β-hemolytische streptokok-meningitis kunnen bevorderen zijn immuunsuppressie, neurochirurgie, schedelfracturen of kolonisatie van de huid of bovenste luchtwegen.

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae is één van de weinige Mycoplasma species die regelmatig infecties bij mensen veroorzaakt. Dit betreft vooral respiratoire infecties maar kan zich op nog heel andere wijze klinisch manifesteren.

Een zeldzame complicatie komt tot uiting in het centraal zenuwstelsel. Dit komt meest voor bij kinderen en omvat onder meer:

• Meningoencefalitis
• Acuut gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)
• Transversale myelitis
• Cerebellaire ataxie
• Guillain-Barré syndroom
• Cerebellair infarct
• Perifere neuropathie

Hoewel zeldzaam gaat betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel steeds gepaard met significante morbiditeit en mortaliteit.

Cryptococcus neoformans/gattii

Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii zijn gisten die wereldwijd de meest frequente verwekkers zijn van fungale meningitis. Hoewel zij typisch infecties veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten, kunnen zij ook immuuncompetente patiënten infecteren, in het bijzonder C. gattii. In België wordt cryptokokken meningitis sporadisch gerapporteerd.